ETH-Forscher weisen nach, dass ein Protein im Zellkern als eine Art Sensor auf Umweltreize reagiert, Gene entsprechend reguliert und darüber mit dem Zellgedächtnis Informationen austauscht. Der Clou: Krebsmedikamente, die aktuell getestet werden, hemmen genau dieses Protein – dank der neuen Erkenntnisse vielleicht schon bald spezifischer.

Wird uns zu heiss, reagiert unser Körper: Er erhöht die Durchblutung der Haut, damit mehr Wärme nach aussen transportiert und abgegeben werden kann. Er schwitzt, um uns durch die Verdunstungskälte zu kühlen. Doch auch im Körperinnern startet eine Art SOS-Programm: In den Zellen werden unter anderem sehr schnell sehr viele Hitzeschockproteine gebildet. Diese helfen als sogenannte Chaperone anderen Proteinen, ihre dreidimensionale Form zu behalten. Das ist wichtig, denn nur ein Protein, das richtig «gefaltet» ist, wie das in der Fachsprache heisst, kann in der Zelle auch richtig arbeiten. Ohne die Hilfe der Chaperone würden viele Proteine bei erhöhten Temperaturen verklumpen und unbrauchbar werden.
Beteiligung an der Genregulation

Eines dieser Chaperone ist das Hitzeschockprotein 90, abgekürzt Hsp90. Hsp90 ist überaus vielseitig und hat, neben seiner Chaperon-Funktion, noch weitere bekannte lebenswichtige Funktionen in den Zellen der meisten Lebewesen. Bisher sind allerdings vor allem seine Funktionen im Zytoplasma, also ausserhalb des Zellkerns erforscht worden.

Nun konnten Forscher der Epigenetik-Gruppe von Renato Paro, Professor für Biosysteme am Department of Biosystems Science and Engineering (D-BSSE), nachweisen, dass Hsp90 auch im Zellkern - der Schaltzentrale der Zelle, wo die Erbsubstanz aufbewahrt und abgelesen wird - eine wichtige Rolle spielt.

Überraschenderweise beteiligt sich Hsp90 dort direkt an der Genregulation. Das heisst, es bestimmt mit, welche Gene abgelesen und in Proteine übersetzt werden sollen und welche nicht. Und das besonders bei Stresssituationen wie eben dann, wenn die Temperaturen über den Komfortbereich steigen.
Eine Antenne für Umwelteinflüsse

Paros Team konnte mit Hilfe von modernsten Hochdurchsatz-Sequenziergeräten und dank der interdisziplinären Zusammenarbeit von Biologen und Biostatistikern am Modell der Fruchtfliege und an menschlichen Zellen zeigen, dass Hsp90 auf einer Art Maschinerie im Anfangsbereich vor vielen Genen sitzt. Diese wartet dort auf ein Zeichen von aussen, um auf ein Startsignal hin sofort loszulegen und das Gen abzulesen, damit es anschliessend schnellstmöglich in Proteine übersetzt werden kann.

Hsp90 funktioniert dabei wie ein Sensor, der das Signal aus der Umwelt aufnimmt und das Startzeichen gibt. Wird es also zu warm, «merkt» dies Hsp90. Es löst sich von der Maschinerie ab, die es bis dahin im Zaum gehalten hat, und setzt sie damit in Gang. Die Folge: Proteine, welche die Zelle bei einem Hitzestress braucht, werden vermehrt gebildet. Und zwar sehr schnell und sehr viele, darunter Hsp90 selbst.
Der Link zum Zellgedächtnis

Bisher gingen Forscher davon aus, dass Zellen nach überstandenem Stress auf Normalbetrieb zurückschalten und weiterfunktionieren als sei nichts gewesen. Doch Epigenetiker wissen, dass auch Zellen ein Gedächtnis haben. Und, so Paro: «Dieses Zellgedächtnis muss mit Umwelteinflüssen gekoppelt sein». Nur so kann sich ein Lebewesen ein Stück weit an seine Umwelt anpassen.

Die Brücke zwischen Umwelteinflüssen und dem Zellgedächtnis schlägt ebenfalls Hsp90. Das Protein kontrolliert nämlich auch Gene, die sowohl auf Stress reagieren als auch mit dem Gedächtnis der Zellen gekoppelt sind. Hsp90 kommuniziert dadurch direkt mit dem Zellgedächtnis. Als Folge von stressigen Umwelteinflüssen, wie einem Hitzeschock, können Gene unter Umständen dauerhaft mit bestimmten Molekülen, sogenannten epigenetischen Markierungen, versehen werden. Diese entscheiden darüber, wie gut oder schlecht diese Gene in Zukunft abgelesen werden können. In dem Fall als Vorbereitung auf einen möglichen späteren Hitzestress.

Diese Markierungen, die über die zukünftige Genaktivität mitentscheiden, werden bei der Zellteilung an die Tochterzellen weitergegeben. Und damit nicht genug: Sie werden in einigen Fällen, sogar an Nachkommen vererbt, wie frühere Experimente von Paros Gruppe zeigen.
Neue Erklärung für Wirkung von Krebsmedikamenten

Paros Forschungsresultate sind auch deshalb sehr interessant, weil einige vielversprechende neue Krebsmedikamente, die sich aktuell in klinischen Testphasen befinden, Hsp90 hemmen.

Bisher nahm man an, dass die Wirkung gegen Krebs mit der Chaperon-Funktion von Hsp90 in den ausser Kontrolle geratenen Zellen zu tun haben muss, dass sie dort nämlich an der Faltung von Krebsproteinen beteiligt seien.

Mit den neuen Resultate von Paros Gruppe muss die Wirkungsweise der neuen Medikamente nun aber möglicherweise völlig anders interpretiert werden. Nämlich, dass die Substanzen durch die Hemmung von Hsp90 im Zellkern direkt in die Genregulation eingreifen.

Mit dem neuen Wissen können nun mit etwas Forscher-Glück Medikamente gegen Krebs entwickelt werden, die ausschliesslich beim Hsp90 im Zellkern ansetzen. Dadurch könnten die heute noch recht starken Nebenwirkungen dieser Medikamente reduziert werden, hofft Paro. Bis es allerdings so weit ist, ist noch viel Entwicklungsarbeit nötig.


Den Artikel finden Sie unter:

http://www.ethlife.ethz.ch/archive_articles/120514_epigenetik_mas/index

Quelle:  (05/2012)


Literaturhinweis:
Sawarkar R, Sievers C and Paro R. Hsp90 globally targets paused RNA polymerase to regulate gene expression in response to environmental stimuli. Cell, Volume 149, Issue 4, 807-818, 11 May 2012. DOI: 10.1016/j.cell.2012.02.061